Гипербарическая оксигенация при заболеваниях аутистического спектра и ДЦП

В повседневной клинической практике нередко встречаются пациенты, которым показано лечение ГБО и имеющие в анамнезе или даже текущей истории болезни те или иные аспекты онкологии (в прошлом опухоль удалена или излечена консервативно, есть доброкачественные новообразования и т. д.). Профильные специалисты, и даже многие барологи, в подобных ситуациях однозначно возражают против включения ГБО в комплексную терапию. Но в настоящее время на высоком уровне доказательности установлено, что ГБО может помочь спасти конечность от ампутации, вернуть слух при острой нейросенсорной тугоухости, уменьшить койко- день при ожогах, помочь в заживлении проблемных ран и при многих других состояниях Насколько обоснованно мы лишаем специфической, не имеющей альтернативы терапии больных, в ней нуждающихся?
В личном общении с профильными специалистами — высококлассными профессионалами в своих разделах медицины, можно услышать в основном причину, построенную на личном представлении о механизме действия гипербарического кислорода: заживляет раны — значит стимулирует рост клеток. И конечно же раковых. Однако в отечественной литературе последних лет нет данных о серьёзных исследованиях в этом направлении.
Между тем за рубежом есть не только ряд таких исследований, но и обзоры, подробно суммирующие их результаты, в основном не совпадающие с устоявшимися в нашей стране представлениями.
Гипоксия является важным свойством солидных опухолей, затрагивающим усиление жизнеспособности клеток, ангиогенез, гликолитический метаболизм и метастазирование. Более века лечение гипербарической оксигенацией (ГБО) применяли для облегчения или излечения заболеваний связанных с гипоксией и ишемией за счет увеличения количества кислорода, растворенного в плазме и, таким образом, повышения доставки О2 к тканям. Исследования ГБО и рака до недавнего времени были сфокусированы на вопросе, действует ли повышенное содержание кислорода как стимулятор рака или нет. Поскольку кислород считается необходимым для всех основных процессов заживления ран, высказывались опасения, что эффект ГБО будет применим так же и к раковой ткани и будет усиливать ее рост.
Более того, некоторые авторы опасались, что применение ГБО пациентам, получавшим лечение от рака, может привести к его рецидиву.
Однако в двух системных обзорах, посвященных ГБО и раку, авторы пришли к заключению, что применение ГБО пациентам со злокачественными опухолями безопасно. С целью развития предшествовавших обзоров, мы суммировали работы, выполненные по теме ГБО и рак за период с 2004 по 2012.

Солидные опухоли часто содержат зоны, подверженные острой или хронической гипоксии (Michieli, 2009), различающиеся по тяжести у пациентов как внутри одного типа опухоли, так и между разными типами (Vaupel, Mayer, 2007).
Хотя тяжелая или длительная гипоксия вредна, адаптация к гипоксической микросреде позволяет раковым клеткам выживать и пролиферировать в таких неблагоприятных обстоятельствах (Harris, 2002). Гипоксия опухоли развивается вследствие структурных и функциональных аномалий структуры ее сосудов, так как рост рака часто опережает способность сосудов опухоли адаптироваться к повышению потребности в кислороде.
Традиционно гипоксию считали фактором, ограничивающим рост рака за счет снижения способности клеток к делению. Однако в последнее время было доказано, что гипоксия становится причинным фактором многих патофизиологических изменений, включая прогрессирование рака.
В ряде работ было продемонстрировано, что снижение напряжения кислорода избирательно для наиболее злокачественных клеток и индуцирует множество вариантов адаптации клеток, что, в свою очередь, способствует и ускоряет прогрессирование опухоли и, таким образом, индуцирует рост рака.
Гипоксия является свойством солидных опухолей.
Суммированы индуцируемые гипоксией факторы, влияющие на рост и прогрессирование рака Сообщается, что гипоксия вызывает клеточные реакции, улучшающие оксигенацию и жизнеспособность клеток через индукцию ангиогенеза, перестройку метаболизма за счет повышения гликолиза и положительной регуляции генов, участвующих в выживании/апоптозе клеток (Holmquist et al., 2006). Было так же показано, что гипоксия усиливает генетическую нестабильность, активирует инвазивный рост и сохраняет недифференцированное состояние клеток (Michieli, 2009; Harris, 2002). Исследования продемонстрировали, что гипоксия вносит вклад в резистентность к традиционной терапии (Shannon, et al., 2003). Концентрация кислорода играет особо важную роль в радиационной онкологии и резистентности к облучению (Gray, et al., 1953; Overgaard, 2011). Было показано, что эпитиелиально-мезенхимальный переход при раке индуцируется гипоксическими состояниями (Cannito, et al., 2008), что ведет к раку инвазивного или метастатического фенотипа (Thiery, 2002). Исходя из важности роли гипоксии как негативного прогностического фактора, она рассматривается как одна из лучших целей в лечении рака.
В связи с двойственной ролью кислорода возникает вопрос: будет ли его недостаток ингибировать прогрессирование рака или гипероксигенация опухолевой ткани может быть способом предотвращения роста и развития рака?

Гипербарическую оксигенацию можно использовать для ликвидации гипоксии. ГБО основана на применении 100% кислорода под давлением выше нормального атмосферного. ГБО повышает количество кислорода, растворенного в плазме, таким образом повышая доставку О2 к тканям, независящую от гемоглобина (Gill, Bell, 2004). Как и в нормальных тканях, рО2 в раковой ткани под действием ГБО значительно увеличивается (Brizel, et al., 1995). Так было показано, что повышение давления кислорода в опухоли клинически сохраняется приблизительно в течение 30 минут после воздействия ГБО (Kinoshita, et al., 2000; Beppu, et al., 2002). Лечение ГБО в настоящее время принято и рутинно применяется при множестве заболеваний, связанных с ишемией и/или гипоксией (Gill, Bell, 2004). При использовании современных стандартных лечебных протоколов ГБО безопасна, осложнения встречаются весьма редко. Подводным и Гипербарическим Медицинским Обществом (UHMS) одобрен перечень показаний к ГБО, включающий декомпрессионную болезнь, тяжелое отравление окисью углерода, незаживающие раны и поздние лучевые поражения.
Поскольку считается, что кислород необходим для всех основных процессов, участвующих в заживлении ран, включая сопротивление инфекции, активацию фибробластов, отложение коллагена, ангиогенез и эпителизацию (Hopf, Rollins, 2007), были опасения, что ГБО могла бы оказывать пролиферативное влияние на рак. В связи с этим в течение многих десятилетий усилия были сконцентрированы на том, чтобы установить, усиливает ли ГБО рост опухоли.
В начале 2000‑х, Feldmeier et al. (Feldmeier, et al., 2003) и Daruwalla et al. (Daruwalla, Christophi, 2006 а) одновременно выполнили обзоры литературы, касающейся ГБО и рака. Обзоры включали экспериментальные и клинические исследования, рассматривающие различные типы рака — как с сопутствующим лечением, так и без него.
Результаты показали различную реакцию. Однако заключения в обоих обзорах говорили о том, что ГБО не усиливает рост рака, и что применение ГБО пациентам со злокачественными новообразованиями было вполне безопасным.
Существует множество исследований влияния ГБО на нормальные ткани и раны. Интересно, что полученные данные дают основания полагать, что реакция раковой ткани может отличаться от реакции нормальной ткани.
Исследования по ГБО и раку сложны в связи с широким диапазоном организации эксперимента и лечебных режимов. Тем не менее, пытаясь прояснить различия в реакции на оксигенацию, мы суммировали литературу, касающуюся влияния ГБО на наиболее важные признаки рака, влияние ГБО на химиотерапию и лучевую терапию, и, кроме того, мы сгруппировали реакции рака разных типов.

Исследования длительной гипероксии показали, что повышенные уровни реактивных кислородных радикалов (РКР) преодолевают антиоксидантную защиту, что ведет к повреждению клетки и, возможно, органной дисфункции (Gore, et al., 2010). Было найдено, что повреждение ткани зависит от типа клеток, концентрации кислорода и длительности экспозиции. Gore et al. (Gore, et al., 2010), суммируя молекулярные механизмы индуцированной гипероксией гибели клеток, открыли сложную сигнальную систему, включающую протеинкиназы и рецепторы, такие как RAGE, CXCR2, TLR3 и TLR4.
Исследования апоптоза в неопластических процессах, подвергнутых воздействию ГБО, не многочисленны. Два исследования in vitro на раковых клетках молочной железы и полости рта не выявили изменений апоптоза после ГБО (Granowitz, et al., 2005; Sun, et al., 2004).
Более того, Chen et al. (Chen, et al., 2007) наблюдали активацию про-апоптозного пути МАРК и отрицательную регуляцию анти-апоптозного пути ERK в гематопоэтических клетках после ГБО. Кроме того, исследование ГБО с использованием клеток остеосаркомы также продемонстрировало индукцию апоптоза (Kawasoe, et al., 2009). В двух различных экспериментах на животных с глиомами и опухолью молочной железы наша группа продемонстрировала индукцию гибели клеток после применения ГБО (Raa, et al., 2007; Stuhr, et al., 2007; Moen, et al., 2009 а).
Более того, после лечения ГБО DMBA- индуцированных опухолей молочной железы также in vivo было продемонстрировано уменьшение пролиферации клеток одновременно со значительным изменением гистологии (Raa, et al., 2007; Moen, et al., 2009 а). Granowitz et al. (Granowitz, et al., 2005) наблюдали такое же уменьшение пролиферации клеток в своём исследовании опухолей молочной железы in vitro.
Кроме того, два исследования клеток остеосаркомы (Kawasoe, et al., 2009) и назофарингеальной карциномы (Peng, et al., 2010) поддержали данные об ингибировании деления клеток после лечения ГБО.
Всё вместе это может свидетельствовать о том, что изменения концентрации кислорода влияют на антиоксидантные пути (Godman, et al., 2010), что ведёт к изменению сигнализации о выживаемости клеток. Однако общая картина сложна и прежде, чем будут приняты какие-либо окончательные заключения необходимо провести исследования этих механизмов.

В наше время ангиогенез считается ключевым фактором роста и метастазирования рака. Так, в больших экспериментальных и клинических исследованиях был рассмотрен эффект ангиогенной терапии при лечении рака.
Так как было продемонстрировано, что ГБО в целом усиливает пролиферацию сосудов и клеток в нормальных тканях и ранах (хотя механизм не вполне понятен), считалось, что ГБО так же будет индуцировать ангиогенез при раках. Вопреки ожиданиям, описываемым литературными источниками, было показано, что ГБО индуцирует антиангиогенный эффект в двух экспериментах на модели опухоли молочной железы (Raa, et al., 2007; Moen, et al., 2009 а; Moen, et al., 2012) и еще одном на модели глиомы (Stuhr, et al., 2007).
Более того, во множестве исследований не было найдено изменений ангиогенеза после лечения ГБО пристально исследовав кислород и опухолевой ангиогенез, выделили различия между опухолевой тканью и ранами и пришли к заключению, что усиление ангиогенеза в результате ГБО маловероятно.
Thom (Thom, 2011), комментируя факт того, что влияние ГБО имеет работающим индуцируемый гипоксией фактор изоформной экспрессии, который выглядит различно в разных тканях и, возможно, во времени (т. е. наблюдается рано или поздно после ранения или ишемического повреждения).
Мы полагаем важным различать ткани нормальные, раненные или опухолевые когда это касается эффекта ГБО на ангиогенез, поскольку данных за усиление ангиогенеза в опухолевых тканях нет.

В 1966 Johnson и Lauchlan первыми высказали опасение о том, что ГБО потенциально может усиливать метастазирование (Johnson, Lauchlan,1966). Однако было невозможно показать статистически значимое количество пациентов с отдалёнными метастазами, так как число пациентов в исследовании было слишком мало.
Тем не менее, особое внимание было уделено росту метастаз, поскольку первые сообщения предполагали, что ГБО могла вмешиваться в эту часть прогрессирования опухоли (Feldmeier, et al., 1994).
Метастазирование есть сложный процесс, состоящий из нескольких этапов, включающих локальную инвазию опухолевой клетки, проникновение в кровеносные или лимфатические сосуды и повторную пенетрацию и колонизацию в отдалённых местах (van Zijl, et al., 2011).
В конечном итоге для формирования отдалённых метастаз необходим также и ангиогенез.
До сих пор проводились только обсервационные исследования и исследований эффекта ГБО на отдельные этапы процесса метастазирования мало (Feldmeier, et al., 1994). Ни в одном из рассмотренных исследований не было найдено свидетельств о том, что ГБО индуцирует метастазы (Kawasoe, et al., 2009; Haroon, et al., 2007, Moen, et al., 2012; Daruwalla, Christophi, 2006 б; Daruwalla, et al., 2007).
Более того, недавно было установлено, что ГБО индуцирует мезенхимально-эпителиальный переход (MET) в DMBA-индуцированных опухолях молочной железы, что приводит к снижению агрессивности типа опухоли (Moen, et al., 2009 а), и это указывает на кислород как возможно ключевой фактор MEТ (de Bock, et al., 2011). В результате этого переноса должен приводить к типу рака с менее инвазивным и метастатическим фенотипом.

В повседневной клинической практике нередко встречаются пациенты, которым показано лечение ГБО и имеющие в анамнезе или даже текущей истории болезни те или иные аспекты онкологии (в прошлом опухоль удалена или излечена консервативно, есть доброкачественные новообразования и т. д.). Профильные специалисты, и даже многие барологи, в подобных ситуациях однозначно возражают против включения ГБО в комплексную терапию. Но в настоящее время на высоком уровне доказательности установлено, что ГБО может помочь спасти конечность от ампутации, вернуть слух при острой нейросенсорной тугоухости, уменьшить койко- день при ожогах, помочь в заживлении проблемных ран и при многих других состояниях Насколько обоснованно мы лишаем специфической, не имеющей альтернативы терапии больных, в ней нуждающихся?
В личном общении с профильными специалистами — высококлассными профессионалами в своих разделах медицины, можно услышать в основном причину, построенную на личном представлении о механизме действия гипербарического кислорода: заживляет раны — значит стимулирует рост клеток. И конечно же раковых. Однако в отечественной литературе последних лет нет данных о серьёзных исследованиях в этом направлении.
Между тем за рубежом есть не только ряд таких исследований, но и обзоры, подробно суммирующие их результаты, в основном не совпадающие с устоявшимися в нашей стране представлениями.
Гипоксия является важным свойством солидных опухолей, затрагивающим усиление жизнеспособности клеток, ангиогенез, гликолитический метаболизм и метастазирование. Более века лечение гипербарической оксигенацией (ГБО) применяли для облегчения или излечения заболеваний связанных с гипоксией и ишемией за счет увеличения количества кислорода, растворенного в плазме и, таким образом, повышения доставки О2 к тканям. Исследования ГБО и рака до недавнего времени были сфокусированы на вопросе, действует ли повышенное содержание кислорода как стимулятор рака или нет. Поскольку кислород считается необходимым для всех основных процессов заживления ран, высказывались опасения, что эффект ГБО будет применим так же и к раковой ткани и будет усиливать ее рост.
Более того, некоторые авторы опасались, что применение ГБО пациентам, получавшим лечение от рака, может привести к его рецидиву.
Однако в двух системных обзорах, посвященных ГБО и раку, авторы пришли к заключению, что применение ГБО пациентам со злокачественными опухолями безопасно. С целью развития предшествовавших обзоров, мы суммировали работы, выполненные по теме ГБО и рак за период с 2004 по 2012.

Гипоксия была описана как важный фактор резистентности к химиотерапии (Shannon, et al., 2003). Teicher (Teicher, 1994) отмечал важноеобстоятельство: реакция на химиотерапию при гипоксии в значительной степени зависит от препарата. Тем не менее, хеморезистентность в результате гипоксии приписывали: (1) изменениям клеточного метаболизма, снижающим цитотоксичность препарата; (2) редокс состоянию, подразумевая, что для максимальной цитотоксичности препарата необходим кислород, чтобы генерировать ROS (реактивные кислородные радикалы); и (3) генетической нестабильности, которая может стать причиной более скорого развития резистентности клеток к препарату.
Кроме цитотоксичности, для достижения максимальной эффективности важно наличие достаточно высокой дозы химиотерапевтического препарата. Анатомия опухолевой ткани влияет на транспорт внутривенно введённых веществ к раковым клеткам, и, таким образом, определяет эффективность препарата.
Al-Waili et al. (Al-Waili, et al., 2005) суммировали роль сочетания ГБО с традиционными методами лечения. Они высказали предположение, что ГБО может помогать преодолевать химиотерапевтическую резистентность, повышая одновременно перфузию опухоли и чувствительность клеток (Al-Waili, et al., 2005).
Исследования ГБО как дополнения к химиотерапии показали усиление эффективности как in vitro, так и in vivo, хотя механизмы остаются неясными. Heyes et al. (Heys, et al., 2006) исследовали эффект ГБО в клинических условиях, применяя ГБО в качестве предварительного лечения для улучшения васкуляризации, и, таким образом, улучшения эффекта химиотерапии в целом. Однако ГБО не повышала неоваскуляризацию, и они сочли, что это коррелирует с отсутствием усиления химиотерапии.
На модели опухоли молочной железы, Moen et al. нашли, что захват химиотерапевтического препарата повышается во время и сразу после сеанса ГБО. Исходя из этого исследования, усиления эффекта химиотерапии вероятно может не случиться, если только химиотерапевтический препарат не назначен во время или сразу после сеанса ГБО, когда рО2 повышено. В другом исследовании, на такой же модели опухоли молочной железы, Moen et al. (Moen, et al., 2009 а) нашли изменения экспрессии генов после ГБО, указывающие на изменения в сторону менее активного туморогенного метаболизма, что, вероятно влияет на эффект химиотерапии.
Многие авторы приписывали повышение эффективности химиотерапии после ГБО повышению уровней РКР. Moen et al., однако, не нашли после ГБО изменения уровней MDA, и это указывало на то, что в этом исследовании уровни РКР не могут быть детерминантой повышения эффективности химиотерапии.
Микрогенетические исследования дали возможность классифицировать раки молочной железы на молекулярном уровне и установить корреляцию их характерных признаков с метаболическим поведением и клиническим исходом лечения, что облегчило развитие целевой терапии.
Говоря о важности субтипирования раков молочной железы, необходимо отметить значение различий между разными моделями опухолей: Moen et al. (Moen, et al., 2009 б) нашли усиление захвата химиотерапевтического препарата 5‑FU DMBA-индуцированными опухолями после ГБО, тогда как Jevne et al. (Jevne, et al., 2011) не смогли найти такой же корреляции для 4 Т1 модели опухоли молочной железы. Сочетание ГБО и химиотерапии также было опробовано и на других типах рака. Suzuki et al. (Suzuki, et al., 2009) предположили, что лечение ГБО удлиняет время биологического пребывания карбопланина у пациентов с глиомами. Однако всё еще остаются неясности относительно механизмов действия ГБО на эффективность карбопланина. Эта же группа авторов нашла, что ГБО усиливает трансэндотелиальную проницаемость в мозге крыс и ГБО, таким образом, может быть полезной для усиления захвата и, следовательно, повышения эффективности карбопланина (Suzuki, et al., 2008). Предварительные результаты небольшого клинического исследования немаленьких клеток рака лёгких показались обещающими при сочетании гипотермии и ГБО с препаратами паклитаксел и карбопланин (Ohguri, et al., 2009).
Однако они отметили, что в исследовании отсутствовал достаточный контроль, что затрудняет определение дополнительного значения влияния ГБО на эффективность химиотерапии.
Kawasoe et al. (Kawasoe, et al., 2009) нашли, как in vivo, так и in vitro, что ГБО повышает эффективность химиотерапии карбопланином при остеосаркомах.
Более того, сочетание ГБО и цисплатины значительно снижало объём опухоли на модели ксенотрансплантированного рака яичников человека.
В тоже время важно напомнить, что Mayer et al. перечислили пять химиотерапевтических препаратов (доксирубицин, блеомицин, дисульфирам, цисплатина и амфенида ацетат); все они строго противопоказаны в сочетании с ГБО в связи с возможным усилением токсичности.
В рассмотренных нами работах только Heyes et al. и Selvendiran et al. применяли перечисленные химиопрепараты в сочетании с ГБО.
Знания, касающиеся соотношения разных химиотерапевтических методик и подтипов рака будут важны для дальнейших исследований, а также развития методик основного/вспомогательного лечения. Кроме того, необходимы соответствующим образом организованные рандомизированные исследования для того, чтобы сделать возможным окончательные выводы относительно эффективности сочетания ГБО и химиотерапии.

Лучевая терапия в сочетании с ГБО клинически применяется в двух вариантах: (1) как терапевтическое средство для лечения отсроченных лучевых поражений и (2) для повышения чувствительности к облучению, с целью, в конечном итоге, повысить эффективность лучевой терапии (Mayer, et al., 2005). В данном обзоре мы сфокусировались только на последнем варианте применения ГБО. Gray et al. (Gray, et al., 1953), в 1950‑х доказали, что концентрация кислорода влияет на эффективность лучевой терапии, и с тех пор началось широкое изучение влияния модификации гипоксии на лучевую терапию.
В 2011 Overgaard опубликовал мета-аналитический обзор влияния модификации гипоксии на лучевую терапию карцином головы и шеи (Overgaard, 2011). В целом, Overgaard пришел к выводу, что среди различных методик модификации гипоксии, ГБО демонстрировала наиболее выраженный эффект (Overgaard, 2011), и значит будет повышать эффективность лучевой терапии.
Тем не менее, Bennett et al. (Bennett, et al., 2012) недавно выполнили обширный обзор, в котором также проанализировали эффективность лучевой терапии в сочетании с ГБО. Они пришли к заключению, что есть некоторые свидетельства того, что ГБО улучшает локальный контроль опухоли и снижает летальность при опухолях головы и шеи; однако, исходы лечения выглядят связанными с необычными фракционирующими схемами, и Bennett et al. (Bennett, et al., 2012) таким образом, пришли к выводу, что преимущества ГБО следует интерпретировать с осторожностью.
Было также показано, что при использовании ГБО в сочетании с лучевой терапией возможны неблагоприятные побочные эффекты, такие как кислородная интоксикация и тяжелое лучевое поражение тканей (Bennett, et al., 2012). Однако следует подчеркнуть важность планирования времени ГБО и облучения (Mayer, et al., 2005).
Kohshi et al. (Kohshi, et al., 1999) нашли, что во избежание опасных побочных эффектов облучение следует проводить немедленно после сеанса ГБО — но не одновременно с ним.
Было показано, что нормоксические состояния персистируют некоторое время после воздействия ГБО благодаря продленной сатурации и кинетике вымывания (Kinoshita, et al., 2000; Beppu, et al., 2002). Так, изменение протоколов, вероятно, может снизить или предупредить серьёзные побочные эффекты и, таким образом, сделать оправданным применение ГБО для повышения чувствительности к облучению (Mayer, et al., 2005).
Заключение относительно применения ГБО в сочетании с лучевой терапией всё еще остаётся неясным.

Этот обзор суммирует работы, выполненные по ГБО и раку за последние 9 лет и подтверждает предшествовавшие находки (Feldmeier, et al., 2003; Daruwalla, Christophi, 2006 а), так как ни одно исследование не сообщает об активизации рака в связи с применением ГБО. Однако мы сместили фокус к проблеме: может ли ГБО обладать ингибирующим эффектом на рост опухоли. Спектр реакций, наблюдаемых при раке после применения ГБО, говорит в пользу того, что мы знаем сегодня, т. е. что ни одна из отдельно взятых методик лечения любого вида не будет эффективна против всех типов рака.
И все же, может ли лечение быть эффективным при некоторых типах рака? А если да, то почему мы наблюдаем эти различия?

Рак молочной железы — наиболее часто встречающийся рак женщин, во всём мире достигает 22,8% случаев рака у женщин (Boyle, Levin, 2008). Granowitz et al. (Granowitz, et al., 2005) показали, что лечение ГБО само по себе оказывает выраженный антипролиферативный эффект на различные клетки рака молочной железы in vitro. Они высказали предположение, что ГБО может быть эффективной терапией рака молочной железы. В пользу этого говорят и результаты шести различных экспериментов на животных, выполненные за последние 9 лет, с применением клинически принятых протоколов ГБО.
Они показали значительный ингибирующий эффект ГБО как самостоятельного вида лечения in vivo (Raa, et al., 2007; Moen, et al., 2009 а; Moen, et al., 2012; Stuhr, et al., 2004; Moen, et al., 2009 б; Jevne, et al., 2011). Feldmeier et al (Feldmeier, et al., 2003) и Daruwalla et al. (Daruwalla, Christophi, 2006 а) проанализировали три более ранних исследования по опухолям молочной железы и ГБО, все выполненные на одной модели С3 Н у мышей.
Ни в одном из них влияния на рост опухоли найдено не было (Suit, Maeda, 1967; McCredie, et al., 1966; Shewell, Thompson, 1980). Однако в своих обзорах они не рассматривали обширное исследование от 1964, в котором Kluft et al. (Kluft, 1965) сообщили, что ГБО замедляла рост карциномы молочной железы (ТМ 8013), пересаженной черным мышам.
Поскольку основное внимание более ранних исследований было сосредоточено на подтверждении или опровержении способности ГБО активизировать рак, большинство из них рассматривали только рост рака и метастазирование. Однако несколько последних исследований, продемонстрировавшие ингибирующий рак эффект ГБО, были более детализированными. Как упоминалось выше, на двух моделях опухоли молочной железы было продемонстрировано, что ГБО индуцирует антиангиогенный эффект (Raa, et al., 2007; Moen, et al., 2009 б; Jevne, et al., 2011).
Более того, увеличение гибели клеток и ослабление их пролиферации, одновременно со значительным изменением гистологии, также было продемонстрировано после лечения ГБО при DMBA-индуцированных опухолях молочной железы in vivo (Raa, et al., 2007; Moen, et al., 2009 а).
В отношении метастазирования было продемонстрировано, что ГБО индуцировало МЭП при DMBA-индуцированных опухолях молочной железы, приводящий к менее агрессивному типу поведения опухоли (Moen, et al., 2009 а). На модели опухоли молочной железы 4T1 Haroon et al. (Haroon, et al., 2007) нашли, что ГБО ограничивает рост колоний больших опухолевых клеток. Moen et al. (Moen, et al., 2012) нашли после ГБО метастазы в лёгких при этой же модели опухоли, то есть в этом случае ГБО не препятствовало метастазированию. Однако у них не было сравнимых точек контроля и, таким образом, заключение о том, было ли бы там меньше колоний, невозможно. Несмотря на большое количество экспериментов на животных, клинических исследований по ГБО и раку молочной железе как таковым не проводилось, доступно лишь одно небольшое клиническое исследование сочетанного лечения Исходя из вышеизложенного, мы приходим к заключению о том, что исследование эффекта ГБО при подтипах рака молочной железы необходимо расширять, с особым вниманием к возможному эффекту ГБО в качестве вспомогательного лечения опухолей.

Национальный Институт Рака определяет рак головы и шеи как неопластический процесс, исходящий из полости носа, синусов, губ, рта, слюнных желез, глотки или гортани (National ..., 2011a). За последние годы было выполнено только одно исследование, в котором было рассмотрено сочетание ГБО и лучевой терапии при экспериментальной карциноме головы и шеи у мышей (Shi, et al., 2005), (Таблица 1). В нем найдено, что даже несмотря на уменьшение при помощи ГБО гипоксического состояния опухолей, ГБО не оказывает никакого влияния на рост опухоли, ни самостоятельно, ни в сочетании с лучевой терапией (Shi, et al., 2005). Более того, не найдено признаков усиления ангиогенеза в опухоли после лечения ГБО, ни при окраске CD31, ни при измерении экспрессии VEGF, что говорит в пользу мнения о том, что ГБО не индуцирует ангиогенез в опухолях.
Как упоминалось выше, Bennett et al. (Bennett, et al., 2012) выполнили обзор эффективности сочетания ГБО с лучевой терапией.
Несмотря на то, что исследования показали положительные результаты в отношении локального контроля опухоли, летальности и локального рецидивирования, протоколы рассмотренной ими литературы привели к заключению о невозможности оправдать рутинное применение ГБО в сочетании с лучевой терапией (Bennett, et al., 2012). Несмотря на это, как обсуждалось в «ГБО и лучевая терапия» заключение в области ГБО и повышения чувствительности к облучению консенсуса еще не достигло.

Колоректальный рак есть заболевание, исходящее из эпителиальных клеток, выстилающих толстую или прямую кишку желудочно-кишечного тракта (National ..., 2011 б). В большинстве случаев колоректальный рак связан с образом жизни и возрастом, и лишь в незначительном количестве случаев в его основе лежат генетические расстройства (Watson, Collins, 2011). Даже если рак диагностирован на ранних стадиях и операция может быть радикальной, при продвинутом раке обычно применяется дополнительное лечение (National ..., 2011 б).
В нескольких исследованиях был рассмотрен эффект ГБО в сочетании с другими видами лечения колоректального рака. В старом клиническом исследовании Dische и Senanayake (Dische, Senanayake, 1972) продемонстрировали позитивные результаты при сочетании ГБО и лучевой терапии у пациентов с карциномой толстой или прямой кишки.
Hjelde et al. (Hjelde, et al., 2005) исследовали эффект гипероксии в сочетании с фотодинамической терапией при трёх различных карциномах толстой кишки in vitro. Они пришли к заключению, что гипероксия не повышает частоту гибели клеток после фотодинамической терапии. фотодинамической терапии (Maier, et al., 2000 а; Dong, et al., 1987; Maier, et al., 2000 б; Chen, et al., 2002; Jirsa, et al., 1991). Так, отсутствие реакции в исследовании Hjelde et al. (Hjelde, et al., 2005) может быть приписано отсутствию гипоксии клеток в экспериментальных условиях in vitro. Кроме того, в двух статьях Daruwalla et al. (Daruwalla, Christophi, 2006 б; Daruwalla, et al., 2007) представили результаты исследования эффекта ГБО при двух разных моделях опухоли толстой кишки in vivo.
В первой статье описан эффект ГБО per se (Daruwalla, Christophi, 2006 б). Авторы пришли к заключению, во‑первых, что ГБО не обладает никаким стимулирующим опухоль эффектом и не способствует формированию отдаленных метастаз, и, во‑вторых, что ГБО, таким образом, можно безопасно применять в сочетании с другими видами лечения. Более того, они выполнили эксперименты на модели первичной карциномы толстой кишки in vivo с ГБО как отдельно, так и в сочетании со стирен малеиковой кислотой (СМК) — пирарубицином (Daruwalla, et al., 2007).
И в этом случае они пришли к заключению что ГБО отдельно эффекта не оказывает. Однако ГБО в сочетании с СМК-пирарубицином вызывала уменьшение как метастазов в печени, так и роста опухоли, в дополнение к индукции повышения уровней некроза. Таким образом представляется, что ГБО в качестве самостоятельного лечения не оказывает эффекта на колоректальный рак, но в качестве дополнительного лечения выглядит интересной альтернативой и ее потенциал необходимо исследовать шире.

Глиомы есть опухоли, исходящие из глиальных клеток головного или спинного мозга. Прогноз пациентов с глиомами высокой степени в целом пессимистичен (Wrensch, et al., 2002), и заболевание редко оказывается курабельным.
Формирование терапии сложно в связи с инфильтративным характером неопластического процесса, его резистентностью к апоптозу, склонностью к рецидивированию и резистентностью к терапии (Ferguson, 2011). В 2011 Beppu et al. (Beppu, et al., 2011) выполнили обзорГБО и лейкемия влияния ГБО на глиомы. Однако этот обзор существует только на японском языке и изучению не доступен.
В 2007 Stuhr et al. (Stuhr, et al., 2007) опубликовали результаты экспериментального исследования, в котором рассмотрели эффект ГБО на рост и развитие у крыс пересаженной глиомы per se. Они нашли, что повышение уровней рО2 при помощи нормобарического кислорода или умеренной ГБО, значительно замедляет рост опухоли, вероятно усиливая гибель клеток и снижая плотность сосудистой сети. Это может говорить о том, что ГБО отдельно может обладать позитивным эффектом на глиомы.
Однако необходимо подчеркнуть, что экспериментальные опухоли были имплантированы на шею — но не в мозг, и это могло серьёзно сказаться на результате экспериментов.
Далее, только три статьи о применении ГБО при глиомах было опубликовано за период с 2004 по 2012 . Все они были предварительными исследованиями ГБО в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (Suzuki, et al., 2009; Kohshi, et al., 2007; Ogawa, et al., 2006). Kohshi et al. (Kohshi, et al., 2007) и Ogawa et al. (Ogawa, et al., 2006) пришли к заключению, что сочетание ГБО с лучевой терапией вероятно имеет преимущества, но они также подчеркнули необходимость дальнейших исследований в этой области. Особое внимание необходимо при интерпретации результатов исследования Kohshi et al. (Kohshi, et al., 2007), так как в клиническое исследование включены пациенты с анапластическими астроцитомами, и их сравнение с пациентами с глиобластомой неоднозначно.
В исследовании ГБО и химиотерапии, Suzuki et al. (Suzuki, et al., 2009) высказали предположение, что лечение ГБО удлиняет время биологического присутствия карбоплатина. Однако механизм действия ГБО на клиническую эффективность карбоплатина остаётся неясным.
Некоторые данные дают основания полагать, что ГБО в качестве дополнения к традиционной терапии глиом необходимо продолжать исследовать, и это может привести к улучшению существующих схем лечения.

Лейкемия есть рак крови или костного мозга, для которого характерно аномальное повышение содержания незрелых лейкоцитов (National..., 2011 в). Два недавних экспериментальных исследования in vitro дали обещающие результаты при лечении клеток лейкемии при помощи ГБО (Chen, et al., 2007; Ohgami, et al., 2010) (Таблица 1).
Кроме того, Tonomura и Granowitz (Tonomura, Granowitz, 2007), в редакционной статье 2007 прокомментировали эффект ГБО при лейкемии. Они пришли к заключению, что поскольку ГБО способствует апоптозу лейкемических клеток, ее следует и далее использовать как новый вариант лечения лейкемии.
Однако важно отметить, что это основано на экспериментах на культуре клеток, и, таким образом, необходима дальнейшая оценка на моделях in vivo, с тем, чтобы исключить вероятность того, что этот феномен работает только in vitro. В двух более старых экспериментах исследование выполняли по ГБО с использованием модели лейкемии у животных (Johnson, et al., 1971; Johnson, et al.,1967).
Ни в одном эксперименте in vivo не наблюдалось различий скорости роста или метастазирования после лечения ГБО. Однако ограниченное количество исследований может сделать необходимым дальнейшее изучение ГБО при лейкемии.

Рак предстательной железы — второй по частоте тип рака у мужчин во всем мире, составляющий до 13,6% всех случаев (Boyle, Levin, 2008). Лечение рака предстательной железы зависит от стадии заболевания. В большинстве случаев этот рак растет медленно, некоторые раки не лечат совсем.
Агрессивные типы лечат хирургически, в сочетании с химиотерапией, гормональной терапией, иммунотерапией и/или облучением. Недавно были опубликованы результаты трех исследований на животных по ГБО как самостоятельному виду лечения при раке предстательной железы.
Ни Chong et al. (Chong, et al., 2004), ни Tang et al. (Tang, et al., 2009 а; Tang, et al., 2009 б), не нашли каких-либо изменений роста in vivo после воздействия ГБО. Никакие из патологических характеристик, таких как плотность микрососудистой сети, статус дифферентации, пролиферация или апоптоз не изменились. В дополнение к этому, Kalns et al. (Kalns, et al., 1998; Kalns, Piepmeier, 1999) в конце 1990‑х опубликовали две статьи, в которых показали, что ГБО может снижать скорость роста и повышать чувствительность к противоопухолевым препаратам таксол и доксирубицин в экспериментах in vivo за счет аккумуляции раковыми клетками предстательной железы в хемочувствительной части клеточного цикла.
Дальнейшие исследования на моделях in vivo рака предстательной железы очевидно необходимы для выработки какого-либо окончательного заключения о роли ГБО как дополнительного лечения при этом заболевании.

Рак шейки матки составляет до 8,8% случаев рака у женщин, а рак мочевого пузыря — до 3,0% раков у обоих полов (Boyle, Levin, 2008). Основываясь на результатах десяти клинических исследований, Daruwalla et al. (Daruwalla, Christophi, 2006 а) пришли к заключению, что пациенты с раком шейки матки и мочевого пузыря не получают от ГБО никаких преимуществ и результаты лечения не улучшаются.
Более старые клинические исследования ГБО в сочетании с лучевой терапией в основном не показали изменений роста рака или выживаемости пациентов. Вероятно именно по этой причине нет новых исследований ГБО при этих типах рака. Таким образом, ни рак шейки матки, ни рак мочевого пузыря не выглядят подходящими кандидатами на улучшение эффекта традиционной терапии в сочетании с ГБО.

В настоящее время существует консенсус относительно того, что исследования, выполненные до настоящего времени, не смогли продемонстрировать способность ГБО активизировать рак или вызывать его рецидивы. В тоже время недавние и более старые исследования показали, что ГБО может ингибировать и замедлять скорость роста некоторых типов рака, таких как рак молочной железы.
С другой стороны, рак шейки матки и рак мочевого пузыря, по-видимому, не реагируют на ГБО. Исследования in vitro подтвердили, что существуют расхождения во фракциях роста между различными линиями раковых клеток после воздействия гипероксии (Gill, Bell, 2004).
Таким образом, необходимы рандомизированные исследования ГБО как самостоятельного лечения или компонента комбинированного лечения для определённых типов и подтипов рака.
Различия, наблюдаемые в реакции на ГБО за последние десятилетия можно объяснить как различиями типа рака, так и значительной вариабельностью применяемых протоколов лечения. Таким образом различия реакций на кислород не должны стать причиной исключения ГБО из арсенала средств лечения некоторых типов рака, как самостоятельного метода — так и компонента. Необходимо также дальнейшее исследование ГБО и механизмов ее действия.
Для выяснения, важна ли гипоксия опухоли для прогрессирования рака, как на то указывает литература, ГБО можно использовать как важный исследовательский инструмент. Одновременные исследования гипероксии («оборотной стороны медали») и гипоксии могут быть важными и дать нам дополнительно важную информацию о том как кислород влияет на рост рака и метастазирование.
Мы, таким образом, считаем, что необходимо расширять наше понимание того, что происходит во время оксигенации раковой ткани у разных типов и подтипов рака.